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【摘要】肝脏占位性病变是一系列肝脏原发性或继发性肿瘤的统称。具有不同的组织起源、临床症状不一、发病机制迥异、有特征性影像学表现等特点，是消化道病理教学的重要组成之一，也是肝胆专科病理教学的重点授课内容，大部分可通过术前血清学或影像学等检查手段初诊，但显微镜下的病理诊断仍然是肝脏占位性病变定性的金标准，术中快速冰冻诊断将决定病灶的良恶性以及后续正确的手术方式和切除范围。本文在肝脏疾病临床外检的实际操作中探索出一条结合临床表现、影像检查、大体标本、镜下形态、免疫组化和分子病理检测的教学方法，以强化学员对消化系统病理诊断的理解和教学效果，提高对肝脏外科疾病的认识，夯实肝胆专科病理诊断人才队伍的建设和发展，培养学员临床病理思维水平和实操技能。

【关键词】肝脏占位性病变；临床病理；医学教育；鉴别诊断

【中图分类号】G642 【文献标识码】A

【文章编号】

Thoughts on the teaching of clinicopathological diagnosis of liver space-occupying lesions

Abstract:

Hepatic space occupying lesions are a general term for a series of primary or secondary liver tumors. There are different organizational origins, clinical symptoms, different pathogenesis and characteristics of special imaging manifestations. It is one of the important components of gastrointestinal pathological teaching, and is also the key content of the clinical hepatobiliary pathological teaching. Most of them can be initially diagnosed by means of preoperative serology or imaging, However, microscopic pathologic diagnosis is still the gold standard for the qualitative characterization of hepatic space-occupying lesions, and intraoperative rapid freezing diagnosis will determine the benign and malignant lesions as well as the subsequent correct surgical method and scope of resection. In this paper, a teaching method combining clinical manifestations, imaging examination, gross specimen, microscopic morphology, immunohistochemistry and molecular pathology detection is explored in the actual operation of clinical surgical examination of liver diseases, so as to strengthen students' understanding of pathological diagnosis of digestive system and teaching effect, improve their understanding of liver surgical diseases, and consolidate the construction and development of the hepatobiliary pathological diagnosis talent team. Cultivate students' clinical pathological thinking level and practical operation skills.

Keywords: hepatic space-occupying lesions; clinical pathology; medical education; differential diagnosis

肝脏占位性病变是肝脏内不同组织学起源的各类良恶性新生物的统称，包括单纯性肝囊肿、海绵状血管瘤、局灶性结节性增生、肝细胞腺瘤、肝细胞癌、肝母细胞瘤、血管平滑肌脂肪瘤、胆管腺瘤、粘液性囊性肿瘤、胆管内乳头状新生物、肝内胆管癌、未分化胚胎性肉瘤、各类转移性肿瘤等等，疾病谱覆盖范围广泛，具有高度异质性，少数良性病变，如肝细胞腺瘤的β-catenin突变激活型可存在一定恶变风险，而粘液性囊性肿瘤、胆管内乳头状新生物均可伴发浸润性癌；恶性肿瘤也可因细胞分化程度不同或同时伴有两种或两种以上组织学起源类型，从而使规范化的病理教学和出具一份严谨的病理报告显得尤为重要，临床需根据精准的病理分类、组织学分级以及分子水平的基因检测结果制定术后个体化治疗方案和最佳处置策略。海军军医大学第三附属医院是全国闻名的肝胆疾病外科医院，也是消化病理专科培训基地，年均各类肝脏手术切除标本量1万余例，收集保存了全国最大载量的肝脏肿瘤切除样本，也为教学指导提供了丰富的病例资源。肝胆专科病理教学具有专业技术性强、理论知识点多、涉猎交叉学科广等特点，需掌握大体和镜下特征、临床表现、检验影像、分子遗传学等众多学科要点，其中冰冻快速诊断是病理教学的特色，指导学员为临床在术中判定肿瘤性质、浸润程度和切缘情况提供证据。本文在探索肝脏占位性病变的病理诊断教学中，借鉴参考了多个共识指南[1-4]和最新研究进展，通过系统化规范的教学实践，形成了一套行之有效的肝脏外科病理诊断和教学流程，现总结经验如下：

1. 肝脏占位性病变的临床表现教学

肝脏占位性病变有其特征性的临床表现，病理教学需要掌握相关内容，以便迅速锁定或排除某些病种，特别应提醒学员注意患者的年龄、性别、症状、体征、肝炎病史、家族遗传背景等，熟悉常见病种的临床表现，及时与临床医生和患者沟通，采集有提示意义的病史信息，锻炼学员的诊断思维并佐证最终病理诊断。

肝脏占位性病变年龄覆盖范围广泛，有些出生时即被发现，如肝母细胞瘤，有些好发于年轻人，如局灶性结节性增生、未分化胚胎性肉瘤等，有些好发于中老年，如粘液性囊性肿瘤、胆管内乳头状新生物、肝细胞癌及肝内胆管癌等，这可能和随着年龄增长，环境因素和遗传突变累加有关，炎症反应-细胞损伤修复-异型增生的过程也参与其中。有些好发于年轻或育龄女性，如海绵状血管瘤、局灶性结节性增生、HNF1α突变失活型肝细胞腺瘤等。有些与遗传代谢疾病、炎症或寄生虫感染有关或同时伴发其他疾病，如糖原累积症、青少年发育期糖尿病3（maturity-onset diabetes of young type 3, MODY3）、家族性腺瘤性息肉病、血红蛋白沉积症等均与肝细胞腺瘤发生相关，而18三体的染色体异常、Beckwith-Wiedemann综合征、Li-Fraumeni综合征、Eward’s综合征、Ⅰ型糖原累积病与肝母细胞瘤相关，肝内胆管结石、慢性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、 慢性溃疡性结肠炎、华支睾吸虫感染、胆道畸形、先天性肝纤维化、肝硬化等与肝内胆管癌相关，肝血管平滑肌脂肪瘤可同时伴发肾脏血管平滑肌脂肪瘤或合并结节性硬化症。一些环境因素如本人或父母过多接触金属、石油产物、油漆、乙酰氨基酚、烟草等都可增加罹患肝脏恶性肿瘤的风险。此外糖尿病、脂肪肝、肥胖、烟酒等不良生活习惯或基础疾病均可诱导肿瘤的发生。

一般而言，良性或体积较小的占位可无明显临床症状，患者无慢性肝炎或肝硬化病史，AFP、CA19-9、CEA等血清肿瘤标志物检测水平均在正常范围，常为体检或尸检时偶然发现。恶性肿瘤特别是病程中晚期或体积较大的占位，随着疾病进展压迫周围脏器或胆管阻塞，导致上腹部隐痛不适、腹胀、腹部包块、肝大压痛、发热乏力及黄疸，有些可出现消化道症状如恶心、呕吐、纳差等，伴有不同程度血清肝功能指标及肿瘤标志物异常，常有HBV或HCV感染史。肝占位性病变单发居多，但部分病种可多发，如肝囊肿、海绵状血管瘤、局灶性结节性增生、肝细胞腺瘤等，对于影像上怀疑肝脏转移性的肿瘤，患者的既往病史极为重要。

2. 肝脏占位性病变的影像检查教学

肝脏占位性病变常用的术前影像学检查方式有超声、计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)等。指导学员关注病理送检申请单上肝脏占位性病变的影像学检查描述和诊断意见，有利于指导学员对送检标本形成初步预判，以便后续大体观察和切开后剖面上重点部位的取材。

超声技术具有操作性强、成本低的优点被临床广泛使用，肝囊肿、海绵状血管瘤均可在超声条件下明确术前诊断；局灶性结节性增生的超声声像图有多种表现，病灶回声可低于、等于或高于周围正常肝组织，典型病例中央见线状星形回声。彩色多普勒显示病灶中有较明显的丰富血流通过，此为病灶的营养动脉和向四周星状放射的分支。小肝细胞癌多为低回声、大肝细胞癌、肝母细胞瘤和血管平滑肌脂肪瘤多为高回声或混杂回声信号，检出率随着病灶体积的增大而增大。肝内胆管癌为低回声肿块，边缘平滑且不规则增厚。

CT的图像更为清晰稳定，分辨率高。局灶性结节性增生在CT平扫和门静脉期是等/低密度病灶，动脉期快速增强，中央瘢痕为相对高密度。肝细胞癌CT呈低密度，增强后呈现特征性的“快进快出”表现。肝母细胞瘤在CT中可能会看到钙化和骨化的区域。血管平滑肌脂肪瘤的CT可在脂肪成分中见到血管影。肝内胆管癌的动态CT图像显示肿瘤呈强化逐渐增强或延迟强化的表现。未分化胚胎性肉瘤显示巨大低密度囊性或囊实性肿块，内部可有厚薄不一的高密度分隔。而典型转移性肿瘤可在增强CT片中见到病灶中心低密度，中层高密度强化，最外层密度又低于肝实质的特殊表现，即所谓“牛眼症”。

MRI定位准确，可以清楚地显示肝占位所在的部位、范围、与周围脏器的毗邻关系并判断病灶的组成成分。部分肝占位性病变有其特征性表现。海绵状血管瘤T2加权呈“灯泡征”改变。局灶性结节性增生T1加权等信号，T2加权和瘢痕高信号。肝细胞腺瘤影像学表现与肿瘤的不同分型有关，HNF1α突变失活型因含大量脂肪或出现瘤内出血，T1加权为典型的高信号，但广泛脂肪变性的肝细胞腺瘤仅在影像学上很难与局灶性脂肪变和富脂型肝细胞癌鉴别；β-catenin激活型和炎症型均表现为富血供肿块，前者T2加权信号不均匀，后者静脉期和延迟期持续强化，T2加权高信号。肝细胞癌在T1加权低信号，T2加权高信号，这在小病灶中较为敏感。以脂肪成分为主的血管平滑肌脂肪瘤可显示明确的脂肪信号。增强MRI显示胆管腺瘤呈轻微的动脉期增强和持续的门脉期增强。

3. 肝脏占位性病变的大体教学

不同的肝脏占位性病变具有各自的外观特点，巨检的观察和标本取材是病理教学的重要环节也是一名合格病理医生的基本功，特别是将大体标本与影像描述结果对比观察，总结病变的共性和差异，有利于加深学员对肝占位性质的了解，结合显微镜下病理形态学的教学，可在短时间内培养学员的病理诊断思维能力。

例如切面外观呈囊性/囊实性或蜂窝状腔隙的肝占位有单纯性肝囊肿、粘液性囊性肿瘤、和海绵状血管瘤。单纯性肝囊肿单房常见，薄壁光滑，内含大量清亮液体；粘液性囊性肿瘤[5]一般多房囊性，较多内部间隔，有时可见乳头状突起，囊内含黏液或血性液体，同单纯性肝囊肿一样，一般不与胆道树连通，需要提醒学员警惕的是取材时要着重囊壁不规则增厚、结构复杂的灰白色实性质硬区域，这些区域是浸润癌的好发部位；海绵状血管瘤肉眼观紫红或暗红色，切面有较多疏松腔隙，按之有血液流出。病灶周边无包膜的实性占位有局灶性结节性增生、肝细胞腺瘤、血管平滑肌脂肪瘤、胆管腺瘤、肝内胆管癌。局灶性结节性增生的病灶颜色与周围肝接近，质地细腻，仔细辨别略呈结节状外观，一半病例中央有纤维瘢痕；肝细胞腺瘤境界清楚，切面均质，局部可见出血淤胆等改变；血管平滑肌脂肪瘤因肿瘤成分比例不同，大体可呈灰白（肌细胞成分为主）、灰黄（脂肪细胞成分为主）或红褐色（血管成分为主）；胆管腺瘤是直径在1cm以下的灰白色小结节，常好发于肝包膜下。肝内胆管癌好发于左外叶，切面灰白、质地硬韧，出血坏死少见，周围肝组织常有胆汁淤积，有浸润性模糊的边界。病灶周边有包膜或假包膜的实性占位是肝细胞癌、肝母细胞瘤和未分化胚胎性肉瘤。与肝内胆管癌相反，肝细胞癌常有包膜、切面有出血坏死，淤胆时墨绿色、脂肪变时淡黄色、严重出血时黑褐色，根据《原发性肝癌规范化病理诊断指南》[2]的指导意见，带教时需着重引导学员关注包膜的完整性、局部边界、大血管内癌栓、主瘤旁的卫星灶、癌旁肝组织病变等情况，并严格遵守肝癌标本“7点”取材方案。肝母细胞瘤多位于肝右叶，有肿块压迫周围肝实质形成的所谓“假包膜”，略呈分叶状或向肝表面隆起，切面出血和坏死常见。未分化胚胎性肉瘤通常体积巨大，质软明胶状，可囊性变，内含棕色凝胶样内容物。胆管内乳头状新生物表现为胆管内灰白灰红色絮状物及瘤栓样组织或胆管内菜花样肿物，质脆松软易脱落，近端和远端胆管同时扩张，周围肝因淤胆呈墨绿色，或伴有胆汁性肝硬化。

4. 肝脏占位性病变的术中冰冻及病理形态教学

镜下形态学是病理教学有别于其他医学专业的教学特色，而术中冰冻又是病理形态教学的教学重点和难点，对教员和学员都提出了更高的要求。虽然在实际工作中外科医生较少要求术中会诊来评估原发性肝占位性病变的切除标本，大多数这些病变都有一系列典型的临床和影像学表现，如在慢性肝病和肝纤维化/肝硬化背景下出现的肿瘤多是肝细胞癌或胆管细胞癌，而大多数良性肿瘤存在于非肝硬化背景中。只有一小部分因具有不典型的影像学特征，需与良性肝细胞肿瘤或其他部位转移瘤相鉴别。这些不典型病例的手术处理就取决于冰冻切片的评估结果。建议可采用灵活机动的多种教学方法和手段，如具体案例教学、多头显微镜下实时带教、病理科-教室远程教学以提高学员对常规和冰冻病理形态的感性认识并加深对病理工作的理解。使学员领悟到不同疾病即使在临床、影像和大体上无法区分，但在镜下具有其特征性的组织结构、细胞形态、相关的诊断和鉴别诊断标准，这也是病理诊断被称为“金标准”的原因，带教时着重讲解疾病的诊断要点将起到事半功倍的效果。

例如局灶性结节性增生的诊断要点为增生的肝细胞、小胆管、纤维组织及畸形血管结节状表现，伴数量不等的炎症细胞浸润；肝细胞腺瘤由1-2层细胞紧密排列呈小梁状结构，偶见个别假腺管，肿瘤内无正常肝细胞小叶结构， 无中央静脉和汇管区小胆管，可见孤立性小动脉，细胞无异型，无核分裂象；肝细胞癌的肿瘤组织与周边正常肝组织在排列方式、胞质色差、细胞异型性、生长方式等方面存在不同程度的区别，高分化的肝细胞癌有时需与肝局灶性结节性增生、肝细胞腺瘤和异型增生结节相鉴别；肝母细胞瘤类似于胎儿或胚胎的肝脏，具有多种细胞和组织类型，由间变的和胚胎性细胞、 未成熟的肝细胞样细胞和异源分化的组织如骨样基质、 横纹肌纤维和鳞状上皮等组成；血管平滑肌脂肪瘤由厚壁血管、 平滑肌和脂肪组织所组成，其中的单形性上皮样型形态变异较大，容易与肉瘤样癌相混淆；胆管腺瘤由新生密集小胆管和数量不等的硬化或水肿纤维间质组成；黏液性囊性肿瘤内衬类似宫颈的上皮细胞， 细胞可出现低到高级别的异型性和浸润性癌；胆管内乳头状新生物常位于较大的胆管内，其乳头因质地脆而松散，易脱落至低位胆管继续生长，故即使良性肝内胆管乳头状瘤术后仍有复发的可能；肝内胆管癌呈腺样-条索状排列，纤维性间质丰富，易见神经和肝窦侵犯；未分化胚胎性肉瘤的肿瘤细胞呈梭形和星网状排列， 类似原始的胚胎性间叶细胞，胞质内外大小不的嗜酸性球状小体是其诊断特征；肝转移瘤常无肝硬化背景，肿瘤保留原发灶的组织学和细胞学特征，细胞内无胆汁。值得提醒学员注意的是，一些良性病变内局部可出现类似恶性肿瘤的细胞形态，此时需结合病变的整体组织结构和有无脉管、神经或包膜侵犯等恶性生物学行为综合评估，避免过度诊断。表1例举了部分原发性肝占位性病变的鉴别要点。

表1 几种原发性肝占位性病变的鉴别要点

5. 肝脏占位性病变的免疫组化教学

在病理教学中，免疫组化是必不可少的一个环节，该技术重复性好、结果稳定，目前已被广泛应用于各大病理科辅助诊断和实验室研究，在带领学员进行组化实习课之前，需要将其工作原理、实验步骤、适用范围等进行理论授课，使学员了解免疫组化在病理诊断和鉴别诊断中的重要作用。对于肝脏占位性病变，需要学员掌握常用的抗体名称、应用病种、蛋白功能、表达模式、修复显色条件等。使学员认识到肝占位性病变免疫组化应用的必要性，有利于提高病理诊断的准确率。

首先，免疫组化可作为高分化肝细胞癌和其他良性肝细胞来源病变鉴别的重要参考，GPC3在大部分肝细胞癌组织内呈阳性表达、CD34在肝细胞癌组织中呈窦状腔隙阳性着色，两者很少在周围肝组织或良性肝脏病变中表达；GS阳性出现在部分肝细胞癌和β-catenin突变激活型肝细胞腺瘤中，而在局灶性结节性增生中常呈地图状着色；当从形态学角度无法区分梭形细胞型肝细胞癌和上皮样型血管平滑肌脂肪瘤时，HMB45和Melan-A是后者特异性的组化标记； HSP70在恶性肿瘤组织内表达上调，可作为高分化肝细胞癌和其他良性肝脏病变的鉴别点。需要给学员强调的一个观念是任何单独的一种组化指标在敏感性和特异性上都有其局限性，脱离形态学纯粹依赖某种组化标志物结果，对疾病进行诊断是十分草率的。只有当常规形态学不足以诊断时，免疫组化才是最好的辅助方式。故对于不同病种的鉴别往往需要多个抗体组合使用、对判读结果综合判断。其次，免疫组化是鉴别肝原发和继发性肿瘤的必要手段。成人肝脏两大最常见的原发肿瘤为肝细胞癌和肝内胆管癌，前者有肝细胞特异性标记物Hep-1、CD10（毛细胆管着色）、CD34(血窦着色)、GPC3、GS等，后者有胆管上皮标记CK7、CK19、黏液蛋白阳性；大部分恶性肿瘤均可发生肝转移成为继发性肿瘤，其形态可类似肝细胞癌或胆管癌，如无免疫组化辅助，单凭形态学难以确诊，在临床信息提供不全的情况下极易误诊。此时可用不同特异性抗体追溯组织来源，如转移性结直肠癌用CK20、CDX2，villin予以标记，转移性乳腺癌用ER、PR、GCDFP、mammoglobin予以标记，转移性前列腺癌用PSA、PSMA、AMACR予以标记，转移性神经内分泌肿瘤用CgA、Syn、CD56、Leu-7予以标记等，第三，免疫组化可明确肝肿瘤的组织类型。主要针对组织结构不明确、细胞分化程度低的恶性肿瘤，比如针对梭形细胞肿瘤，可分别使用肝细胞标志物、胆管上皮标记物、各类间叶源性标记物（如标记血管、神经、纤维组织细胞等来源的抗体）进行区分；针对小圆细胞肿瘤，可使用淋巴造血系统标志物、神经内分泌标志物、各类软组织标记物予以鉴别。在带教过程中使学员体会到组化套餐内各项指标的应用价值并形成初步的病理诊断思路。

6. 肝脏占位性病变的分子病理教学

随着分子生物学技术的迅猛发展，现代病理科除了传统的形态学诊断外，还承担着指导患者后续分子靶向治疗的重要任务，故在组织形态学诊断基本功的基础上，有条件的教研室还应将常见肝占位性病变需要进行分子病理检测的项目、临床意义、基本原理、结果判读、对应的治疗方案、相关疾病最新研究进展等以理论和实验课带教的方式安排授课[6]。

任何疾病在形态学上的特征最终都可以从基因水平的改变来解释，如向学员举例局灶性结节性增生，其本质是肝内血流异常导致的肝细胞反应性增生性病变，故与血管成熟相关的基因ANGPT1和ANGPT2发生了改变，而免疫组化GS呈地图状在静脉周围的肝细胞中表达是由于其上游β-catenin通路的激活。在肝细胞腺瘤中，由于HNF1α的突变失活，导致下游L-FABP蛋白表达缺失，由于β-catenin突变激活才导致下游GS在胞质中弥漫均一表达。肝细胞癌、肝母细胞瘤、未分化胚胎性肉瘤等恶性肿瘤的发生进展往往涉及染色体变异或多条信号转导通路，如酪氨酸激酶通路、Wnt通路、P53通路、PI3K/AKT/mTOR通路、VEGF通路、Hedgehog (Hh) 通路、Notch通路、NF -κB通路、JAK-STAT通路等，这些通路受上游mRNAs或靶基因调控，下游又可参与其他转导途径发挥异常功能。

在粘液性囊性肿瘤和胆管内乳头状新生物中检测出了和肝内胆管癌中相同的基因变异，如KRAS、P53等的突变，表明肿瘤的发生是一个谱系；同时可以肝内胆管癌为例，向学员介绍最新的靶向和免疫治疗研究进展和国内外临床治疗指南[7]，检测肝内胆管癌相关的靶免标志物，如FGFR2融合/重排、IDH1突变、NTRK融合、HER2扩增等[8-11]，病理科可采用荧光原位杂交（FISH）、二代测序、RT-PCR、免疫组化等多种不同的检测手段，临床根据分子病理检测结果，给患者制定不同的个体化治疗方案，如佩米替尼、艾伏尼布、恩曲替尼、曲妥珠单抗等。使学员对病理学在临床诊断和治疗中的重要性有更为明晰的定位和认知。

7. 结语

肝脏占位性病变是消化病理专科培训的重点内容，囊括从良性瘤样病变到恶性上皮或间叶肿瘤的多种疾病，手术切除是首选的有效治疗方式，近年来随着对肿瘤认识的加深和分子病理学的不断进展，临床对精准诊断提出了更高的要求，病理教学也着重于学员的诊断思维水平和实操能力的提升，本文在肝胆外科病理教学实践过程中，总结出一条从临床表现-影像检验-大体观察-组织形态-组化和分子检测的规范教学方法，以期在精准医学时代、个体化治疗指导思想下，培养出医学素质过硬的综合型专科病理人才。

参考文献：

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