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摘 要 近年来，多囊卵巢综合征的患病率在遗传易感性与环境因素的双重作用下逐渐上升，对于育龄妇女来说，多囊卵巢综合征并不是一种罕见的异质性内分泌紊乱和代谢功能障碍，月经异常、高雄激素血症、多囊卵巢和不孕症对青春期及育龄期女性在心理和生理方面都造成一定影响。研究发现，补肾中药菟丝子中的有效成分可从多方面干扰PCOS的发生发展，与病理过程相关，不良反应较少。本文综述了菟丝子有效成分在缓解胰岛素抵抗、降低血清雄激素水平、调节脂代谢、缓解慢性炎症方面有独特优势。菟丝子常与二甲双胍、复方环丙孕酮等药物联合使用，以达到更好的治疗PCOS效果。因此，本文就菟丝子及其主要成分对多囊卵巢综合征作用机制的研究进展综述如下，以求对多囊卵巢综合征的治疗有所裨益。

关键词 多囊卵巢综合征；菟丝子；药理作用；研究进展

The research progress of Cuscuta semen treats polycystic ovary syndrome

Miao Shuang;Fan Bozhen△(Department of Obstetrics and Gynecology, Putuo Hospital affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai,200062,China)

ABSTRACT  In recent years, the prevalence of polycystic ovary syndrome (PCOS) has gradually increased due to both genetic susceptibility and environmental factors. For women of reproductive age, PCOS is not an uncommon heterogeneous endocrine disorder and metabolic dysfunction, with abnormal menstruation, hyperandrogenemia, polycystic ovaries and infertility affecting adolescent and reproductive-age women in both psychological and physical aspects. It was found that the active ingredients in the kidney tonic herb Cuscuta can interfere with the development of PCOS in various ways, related to the pathological process, with fewer adverse effects. In this paper, we review the unique advantages of the active ingredients of Cuscuta sinensis in alleviating insulin resistance, lowering serum androgen levels, regulating lipid metabolism, and relieving chronic inflammation. Cuscuta is often used in combination with metformin and compound cyproterone to achieve better results in the treatment of PCOS. Therefore, this paper reviews the research progress on the mechanism of action of Cuscuta and its main components on polycystic ovary syndrome as follows, in order to benefit the treatment of polycystic ovary syndrome.

KEY WORDS  Polycystic ovary syndrome;Cuscuta semen; Pharmacological; Research progress

基金项目：上海市普陀区卫生健康系统科技创新项目（ptkwws201906）

通讯作者：樊伯珍，E-mail:[email protected]

本文作者：苗爽，17320912834，[email protected]

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）作为一种常见的妇科内分泌疾病，是目前生殖医学领域研究的重点及热点。PCOS起病多见于青春期及育龄期女性。根据相关流行病学研究指出，近年来，PCOS在育龄期女性中的发病率呈上升趋势，全球女性PCOS发病率为5%～10%[1]。目前研究认为，PCOS致病因素及其发病机制尚不明确，袁怡清[2]等认为PCOS的发生可能与遗传、环境、雄性激素过度分泌、肥胖、炎症反应和女性青春期发育亢进相关。雄激素过高、胰岛素抵抗、持续无排卵为本病特征，超声下表现为卵巢多囊样改变[3]。目前，多囊卵巢综合征的治疗主张根据临床表现、患者的主诉和需求以及代谢紊乱的程度进行个体化综合治疗。周期性黄体酮治疗、短效复方口服避孕药（COC）和雌孕激素周期序贯治疗通常用于调整月经周期，但COC可能对胰岛素敏感性产生不良影响，具有剂量依赖性，需要3-6个月才能生效。二甲双胍在临床上也被广泛用于调节多囊卵巢综合征患者的代谢紊乱，但患者往往会出现严重恶心、腹痛、腹胀、腹泻等消化道症状，甚至导致肾功能损害和乳酸中毒。此外，使用来曲唑诱导排卵时，也可能出现疲劳或头晕等不良反应。由此可见，目前大多数治疗药物只影响多囊卵巢综合征的一定病理过程，并且往往伴有一些不良反应。因此，迫切需要找到一种多靶点、安全有效的药物，为多囊卵巢综合征的治疗提供新思路。 

1.PCOS的中医病因病机   

中医古籍中并无“多囊卵巢综合征”这一病名，但根据其所导致的月经周期紊乱、经量异常、排卵较少或不排卵等临床表现，可将其归属为“月经过少”、“闭经”、“不孕症”等疾病范畴。PCOS究其病机多为肾虚、脾胃运化失常、冲任损伤和肝郁脾虚以致疏泄失司，气滞、痰凝、瘀血等病理产物产生，阻滞胞宫[4]。李艳秋[5]等通过临床观察分析认为，PCOS可分为脾虚痰湿证、肾虚肝郁证、痰瘀互结证和肾虚血瘀证，与肾、肝、脾三脏功能失调以及肝郁、痰湿、血瘀等因素密不可分。也有研究认为PCOS的根本病机为肾虚[6-8]。肾为五脏阴阳之本，其生理功能为藏精、纳气、主一身之阴阳，《素问》曰：“女子七岁，肾气盛，齿更发长。二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。”揭示了女性月经及生育能力与肾-天癸-冲任-胞宫轴的密切联系。肾中精气能够促进机体生长发育和逐渐具备生殖功能，而肾主生殖主要体现于化生天癸，促进生殖器官发育，促进、维持生殖机能。肾精肾气充盈到一定程度产生天癸，于是女子按期排卵，月经来潮，具备生殖能力。若肾阳气不足，难以温煦胞宫，而阴阳互相依存、互为根本，阳气亏虚，则阴精不足，以至冲任血海亏虚，精血化源不足则经水少。故中医在临床治疗PCOS的过程中，多选用补肾药物治疗PCOS[9]。在中医治疗PCOS中，菟丝子为选用频率最高的补肾中药[10]。

2.PCOS的中医治疗

众多中医学家认为，现代医学中的下丘脑-垂体-卵巢（Hypothalamus-pituitary-ovary，HPO）轴与传统医学上的“肾-天癸-冲任-胞宫”轴具有相似的功能，参与调节性激素的分泌与排卵过程[11]。而肾为先天元气之本，肾精肾气充盛到一定程度才能产生天癸、调节冲任二脉，使得胞宫发挥孕育胎儿、产生月经的功能，故肾的功能正常与否在PCOS中医治疗的过程中发挥着重要作用。梁炳军[12]等研究补肾活血方（菟丝子、桑寄生、丹参、益母草、泽兰、枸杞子等）治疗PCOS的临床疗效，发现其可促进PCOS患者排卵、调整月经周期、提高远期妊娠率。丁永芬[13]等实验发现，服用补肾活血方（菟丝子、巴戟天、川断、淫羊藿、仙茅、鹿角霜、当归、泽兰、益母草、赤芍、丹参）较口服达英-35更能明显降低PCOS患者黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）、睾酮（testosterone，T）水平，提高其妊娠率。郭灵娜[14]观察发现，补肾化痰汤（菟丝子、熟地、肉苁蓉、墨旱莲、丹参、红花、巴戟天、生白术、女贞子、莪术、虎杖、甘草）联合二甲双胍较单独服用二甲双胍，能够明显提高PCOS患者排卵率，改善胰岛素抵抗。以上研究表明，众多中医医家在治疗PCOS时，以补肾、化瘀、活血为切入点，以菟丝子为主药的补肾中药能够明显调节肾-天癸-冲任-胞宫轴，改善激素紊乱状态和胰岛素抵抗，促进卵巢排卵。

3.菟丝子及其主要成分的药理作用

菟丝子，又名吐丝子、龙须子等，始载于汉代《神农本草经》，为双子叶旋花科植物；其味甘，归肝、肾、脾经，具有补益肝肾、固精缩尿、安胎等功效。 现代药理学研究发现，菟丝子中含有黄酮类、多糖类、酚酸类等成分，能够发挥调节PCOS患者减轻胰岛素抵抗、性激素水平、改善脂代谢、抗炎抗氧化等方面的作用[15-17]。

3.1减轻胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（IR）是PCOS患者常见的内分泌特征之一，有数据分析表明，约50%～70%的PCOS患者会伴发IR[18]。IR是指胰岛素作用减弱的状态，即胰岛素受体对胰岛素的敏感性降低；越来越多的证据表明IR是多囊卵巢综合征的病理生理基础。最近的研究表明，至少有一半患有多囊卵巢综合征的女性患有IR[19, 20]。高胰岛素血症是对IR的一种代偿性反应，可能导致多囊卵巢综合征的高雄激素血症(HA)。体内过多的胰岛素会诱导垂体释放大量LH，通过作用于垂体上的胰岛素受体增强LH的脉冲幅度[21, 22]。过量LH可抑制性激素结合球蛋白（SHBG）的合成，增加游离雄激素，从而影响卵巢功能[23]。所有这些证据都证明IR是PCOS的病理生理基础。于莹[24]等基于网络药理学与分子对接方法发现，菟丝子多糖成分能够有效改善IR，不仅能够发挥延缓衰老、类激素样作用，有效调节PCOS患者内分泌紊乱状态，同时还可抑制α-淀粉酶和减轻自由基对胰岛细胞的损伤而有效发挥降糖作用。P38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、细胞外调节蛋白激酶(ERK)是该通路重要调节因子，均属于MAPK家族，细胞外激活p38MAPK后，磷酸化的p38MAPK可进入细胞核，激活下游酶蛋白引发酶促反应，激活ERK1/2（Extracellular signal-regulated protein kinases1/2）,磷酸化细胞外信号调节激酶-1/2(p-ERK1/2)激活下游相关转录基因，降低胰岛素受体底物活性，从而增加IR[25]。赵千影[16]等通过建立大鼠PCOS模型，干预组大鼠灌服菟丝子总黄酮（200mg/Kg）,尾静脉注射MAPK /ERK通路激动剂表皮生长因子（EGF）（10ug/kg）；联合组大鼠灌胃菟丝子总黄酮（200mg/kg）,尾静脉注射等量磷酸盐缓冲液（PBS）；对照组、PCOS组大鼠灌服等体积生理盐水，尾静脉注射等量PBS，21d后与PCOS组比较，联合组大鼠血清空腹胰岛素 、IR指数降低；与干预组相比，联合组大鼠血清空腹胰岛素、IR指数均升高，证实菟丝子总黄酮可改善PCOS大鼠IR。以上研究提示，菟丝子中含有的多糖和总黄酮成分在治疗及改善PCOS患者并发的IR中发挥重要作用。

3.2调节HPO轴的紊乱状态，改善激素分泌

PCOS的核心特征是卵巢膜细胞产生过量的雄激素[26]。多囊卵巢综合征患者的各种雄激素水平升高，包括T、雄激素原雄烯二酮（A4）和脱氢表雄酮硫酸酯（DHEAS）[27]。此外，一些雄激素激活酶，如3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）的水平也升高。多囊卵巢综合征患者的卵泡膜细胞产生的雄激素量是正常人的20倍。研究表明，多囊卵巢综合征患者不仅卵泡膜细胞的功能发生了变化，垂体对促性腺激素释放激素的敏感性也急剧增加，导致LH分泌增加，从而诱导卵泡膜细胞产生大量雄激素，阻碍卵泡成熟。雄激素过多可能是由IR和高胰岛素血症引起的，因为它们会导致SHBG水平下降，从而导致游离雄激素增加和不良代谢状况[28, 29]。大量研究表明，多囊卵巢综合征发生和发展的关键介质是雄激素及其通过雄激素受体（AR）的作用，使用AR拮抗剂或长期阻断AR信号的人类或动物研究以及具有沉默雄激素效应的转基因小鼠模型的研究已经证实了雄激素驱动的效应，特别是AR介导的神经元-多林机制[30, 31]。在PCOS中，下丘脑促性腺激素释放激素（Gonadotropin-releasing hormone，GnRH）脉冲被激活，引起卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone，FSH）、LH的释放增强并作用于卵巢theca细胞，提高17α-OHase（雄激素合成路径的限速酶）活性，刺激产生更多的雄激素[32]；高雄激素水平又可间接影响LH分泌增加。有研究表明，LH、T升高促使卵巢形态发生改变，在一定程度上抑制卵泡发育，降低排卵功能，造成卵巢多囊样改变[33, 34]。PCOS患者体内LH分泌增高，FSH较低或正常，导致LH /FSH升高，继发性造成卵巢雄性激素增多，雌二醇（Estradiol，E2）相对缺乏，引起高雄激素血症，卵巢被膜纤维化增厚，抑制卵巢发育或排卵，最终导致PCOS[35, 36]。因此治疗PCOS的关键在于降低血清T水平。Ryan等[31]通过雄激素受体（Androgen receptor，AR）拮抗可以改善来曲唑诱导的PCOS小鼠模型，一方面，可显著降低来曲唑小鼠血清雄激素水平，并改善高雄激素血症引发的症状；另一方面，也会降低PCOS患者和无PCOS高雄激素患者血清LH水平,表明血清雄激素水平的升高确实能够导致PCOS相关的临床表现。苗明三[37]等通过对PCOS大鼠模型予以不同剂量菟丝子总黄酮灌胃21d,发现菟丝子总黄酮可以下调PCOS模型大鼠血清雄激素、雌激素含量，升高血清FSH含量，降低下丘脑内GnRH水平，上调垂体下丘脑促性腺激素释放激素受体（Gonadotropin-releasing hormone receptor，GnRHR）水平，下调卵巢AR水平，从而发挥调节PCOS模型大鼠激素分泌和下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱的现象。喻琴[38]等通过肌肉注射氢化可地松建立肾阳虚大鼠模型，连续灌服菟丝子15d,最终发现与模型组相比，菟丝子能明显升高肾阳虚大鼠血清LH含量。总之，菟丝子中的活性成分通过调节PCOS女性HPO轴紊乱状态，提高受体敏感性，降低血清LH水平，改善高雄激素血症，帮助PCOS患者恢复正常的激素水平。

3.3改善脂代谢

肥胖是PCOS患者的主要临床表现之一，而肥胖的原因往往是脂代谢异常。如果患者超重或肥胖，多囊卵巢综合征的许多方面都会产生负面影响。对于多囊卵巢综合征患者，中心性或内脏性肥胖可能导致更严重的IR。这是由于游离脂肪酸（FFA）的增加和内脏贮库的旁分泌作用紊乱[39]。也可以说，肥胖者通过脂肪细胞，特别是腹部脂肪细胞释放更多的FFA，影响胰岛素介导的骨骼肌、脂肪细胞和肝细胞对葡萄糖的吸收，降低肝脏胰岛素的敏感性，增加肝脏葡萄糖的输出。此外，多囊卵巢综合征患者的外周组织也表现出慢性炎症状态。患者血清中的炎症细胞和炎症因子均有一定程度的增加[40]。PCOS存在多种多样的脂代谢异常方式，包括高密度脂蛋白-胆固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDL-C）降低，甘油三酯（Triglyceride，TG）、血清总胆固醇（Total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（Low density lipoprotein，LDL）升高[41]。有研究认为，肥胖与PCOS患者机体低度炎症有关，随后也可导致胰岛素抵抗、葡萄糖耐量受损甚至糖尿病的发生[42]。因此减轻体重是治疗PCOS的有效手段之一。脂联素是一种主要由脂肪组织分泌的脂源性激素蛋白，调节葡萄糖代谢、胰岛素敏感性、卵泡发育和诱导排卵[43]。脂联素在PCOS患者血清中表达异常，有可能参与PCOS疾病发展，故脂联素水平有可能成为诊断PCOS的指标之一[44]。Rezvan等[42]研究发现，口服补充菟丝子有效成分榭皮素可增强PCOS女性脂联素水平，达到改善血脂异常、降低体重的目的。因此，PCOS患者在改善生活方式的前提下，口服菟丝子榭皮素成分在降低血脂、减轻体重中具有广阔前景。

3.4抗炎及抗氧化

近些年来，越来越多的研究认为PCOS及其并发症与全身慢性亚临床炎症相关，较健康女性相比，PCOS患者氧化应激反应更强，其体内的C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和白细胞介素-8等炎症介质明显升高[45]。外周血核转录因子-κB (NF-κB)是重要的炎症调节细胞因子，广泛参与到炎症、细胞增殖、细胞凋亡等多种病理、生理过程中[46]。有研究表明，雄激素可通过激活卵巢NF-κB通路，促进相关炎症因子水平增高，导致炎症反应的发生,PCOS患者的肿瘤坏死因子-α水平要高于一般育龄期女性[47]。张鹏英[48]研究发现，PCOS的发生可能与慢性亚临床炎症有关，高雄激素过多和胰岛素抵抗可能是导致体内慢性炎症的原因，三者之间相互影响，形成恶性循环。氧化应激在PCOS的发病机制中占有一定影响作用，PCOS可以被认为是一种纯粹的氧化状态。氧化应激与肥胖、胰岛素抵抗、炎症反应和高雄激素血症显著相关，而这些条件均是PCOS病理生理特征和潜在诱发因素，异常氧化状态与PCOS密切相关。杨敏[49]等研究发现，菟丝子多酚对D-半乳糖衰老模型小鼠有抗氧化、免疫调节作用，连续4周灌服菟丝子多酚提取物能够显著增强小鼠抗氧化和促进免疫因子的释放，抑制自由基产生，促进免疫因子的分泌，实现保护机体的作用。菟丝子总黄酮中的活性物质榭皮素能够抑制肿瘤坏死因子-α等促炎介质过度释放，而另一种有效成分金丝桃苷达到一定浓度则具有免疫抑制作用。总之，菟丝子能够介导PCOS患者体内的氧化应激、炎症反应和免疫反应，对今后改善及治疗PCOS提供积极意义。

4．结语

多囊卵巢综合征作为常见的内分泌疾病，以多毛症、无排卵和多囊卵巢为特征，它通常与胰岛素抵抗、血脂异常和肥胖症同时出现。PCOS的诱因及发病机制尚不清楚，PCOS的诊断虽较容易，但PCOS患者的治疗侧重于缓解症状，目前尚无治愈方法，可导致严重的后果，包括心里困扰、不孕症，罹患2型糖尿病和心血管疾病的风险大大提高。菟丝子作为一种常用的补益中药，其中含有的黄酮类成分、酚酸类成分、多糖类成分对生殖系统、内分泌系统、心血管系统等疾病具有多种药理作用。但目前菟丝子对PCOS在调节性激素、抗炎抗氧化、改善脂代谢方面的作用机制尚有待深入研究，为正确、有效、合理的运用中医治疗PCOS提供依据。

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